простагландины

ПРОСТАГЛАНДИНЫ (PG)

биологически активные липи-ды, представляющие собой производные гипотетич. про-становой кислоты (формула I) и различающиеся положением заместителей и двойных связей в циклопентановом кольце и боковых цепях.

Молекулы П. имеют скелет из 20 атомов С и содержат обычно в положении 15 гидроксигруппу. В зависимости от строения цикла и характера (боковых групп в нем различают П. типов А, В, С, D, Е, F, H, I и J (типы колец приведены на формулах II-X; П. G, или PGG, отличаются от PGH наличием в положении 15 группы ООН вместо группы ОН). Цифры в ниж. индексе букв обозначают количество двойных связей в боковых цепях (у П. типа F иногда в ниж. индексе ставится также греч. буква α или β, указывающая на ориентацию группы OH в положении 9 относительно плоскости цикла — соотв. за или перед плоскостью цикла)-см., напр. формулы соед. РGF_2α (XI) и PGE₁ (XII).

П. и их производные обнаружены практически во всех клетках млекопитающих [впервые выделены из пузырьковидной (везикулярной) железы]. Найдены также у мн. др. позвоночных и беспозвоночных (напр., у птиц, лягушек, карпов, акул, крабов, коралловых полипов, у иек-рых насекомых) и в ряде растений. Их содержание в большинстве тканей невелико (неск. мкг/г и менее). Единств. богатый прир. источник П. — горгониевые кораллы (Plexaura homo-malla), в которых содержание PGA₂ и его производных достигает 1,5–2% от сухого веса. В кораллах найдены также биологически активные простагландиноподобные вещества (простаноиды), отличающиеся от П. расположением функц. групп, напр. клавулон I(ХIII) и пунагландин (XIV).

Индивидуальные П. — кристаллы или вязкие жидкости, плохо раств. в воде, раств. в большинстве орг. растворителей. Для PGE₁ т. пл. 115–116 °C, −61,6° (концентрация 0,56 г в 100 г ТГФ); для PGE₂ т. пл. 66–68 °C, -61° (концентрация 1 г в 100 г ТГФ); для PGF_2α т. пл. 30–35 °C, + 23,5° (концентрация 1 г в 100 г ТГФ). П., содержащие в цикле оксогруппу, поглощают в УФ области (для П. типов А, В, С и J λ_макс. соотв. 218, 278, 234 и 216 нм). Для большинства П. в кристаллич. состоянии характерна т. наз. щпилечная конформация с приблизительно параллельным расположением боковых цепей. П. типов Е и D легко дегидратируются в водных растворах при pH < 4 или pH > 8, причем в П. типа D происходит миграция транс-двойной связи в положение 12–13. Бициклические П. нестабильны в водных растворах. Так, для PGI₂ (простациклина, XV) период полураспада в воде при pH 7,6 составляет 5–10 мин; он гидролизуется до 6-оксо-РGF_1α.

П. не накапливаются в тканях, а синтезируются в ответ на биол. стимул из полиненасыщ. жирных кислот: П. с одной двойной связью в боковых цепях-из эйкозатриеновой (ди-гомо-у-линоленовой), с двумя-из эйкозатетраеновой (ара-хидоновой), с тремя-из эйкозапентаеновой (тимнодоновой) кислот. Своб. эйкозаполиеновые кислоты (эндогенные из фосфоли-пидов или экзогенные) окисляются кислородом в присутствии комплекса ферментов. Вначале циклооксигеназа катализирует стереоспецифич. присоединение пероксидных радикалов в положения 11 и 15 с послед. образованием перок-сидного мостика и циклопентанового кольца; образовавшийся PGG восстанавливается пероксидазой до более стабильного PGH — исходного соед. для биосинтеза П. остальных типов, напр.:

В ряде клеток из PGH₂ образуется т. наз. тромбоксан (ТХ) типа А₂ (формула XVI)-очень нестабильное бициклич. соед. с высокой биол. активностью. В воде ТХА₂ быстро гидролизуется (период полураспада 32 с, при 37 °C) с образованием стабильного ТХВ₂-формула XVII, т. пл. 95–96 °C, + 57,4° (концентрация 0,26 г в 100 г этилацетата).

Все П. быстро инактивируются в организме и поэтому их концентрация в плазме кровимала (напр., 40–50 цг/мд для PGE), тогда как количество неактивных метаболитов, выделенных с мочой, может достигать 330 мкг в сутки. Катаболизм П. начинается с их окисления НАД-зависимой 15-оксипрос-тагландиндегидрогеназой, обнаруженной в цитозоле мн. клеток млекопитающих (наиб. активность фермент проявляет в тканях легких, плаценты, печени, почек). Образующиеся 15-оксо-П. быстро восстанавливаются до 13,14-ди-гидропроизводных, которые далее подвергаются β- и w-окис-лению (β-окисление — окисление карбоксилсодержащих концов боковых цепей с отщеплением от них ацетила в виде ацетил-кофермента А, w-окисление — окисление атома С в положении 20 до карбоксильной группы). Известны ферменты, катализирующие взаимопревращения П. (напр., PGE₂ в PGF_2α, PGA₂ в PGC₂).

П. обладают разнообразной физиол. активностью, активны в низких концентрациях (10⁻⁹ М и менее). Они участвуют в поддержании гомеостаза организма (относит. динамич. постоянства внутр. среды и устойчивости осн. физиол. функций), в воздействии на болевые рецепторы, регулировании иммунного ответа (напр., PGE₁), в родовой деятельности (напр., PGE₂ стимулирует роды, PGF_2α снижает секрецию прогестерона, необходимого для имплантации в матке оплодотворенной яйцеклетки), поддерживают в открытом состоянии грудной проток плода во время беременности, вызывают сокращение (П. типа F) или расширение (П. типа Е) бронхов и трахеи, усиливают воспалит. реакцию, вызванную ожогами или др. повреждениями (способность аспирина ослаблять воспалит. состояние связана с тем, что он необратимо ингибирует циклооксигеназу). Кроме того, П. обусловливают повышение температуры тела, оказывают седатив-ное и транквилизирующее действие, стимулируют секрецию ферментов поджелудочной железой, тормозят желудочную секрецию, способны опосредовать и модулировать действие др. биол. стимулов, П. разных типов могут действовать как синергисты или антагонисты. Так, баланс между уровнем простациклина PG1₂ (ингибирует агрегацию тромбоцитов, расширяет артерии) и тромбоцитарным ТХА₂ (индуцирует агрегацию тромбоцитов, сужает артерии) — важный компонент гемостаза (поддерживает постоянный состав крови). П, типов A, J и D оказывают противовирусное действие, а П. типов J, D и их А — производные проявляют высокую прртивоопухолевую активность. Вследствие чрезвычайно быстрого распада в организме П. действуют, в отличие от гормонов, вблизи места секреции.

Механизмы физиол. действия П. разнообразны. Л. взаимод. со специфич. рецепторами цитоплазматич. мембран, что приводит к изменению (увеличению или уменьшению) концентрации внутриклеточных циклич. нуклеотидов (напр., циклич. аденозинмонофосфата), способны проникать через мембраны (включая гематоэнцефалич. барьер) и связываться С внутриклеточными компонентами, влияя, напр., на синтез ДНК. Некоторыс П. индуцируют перенос катионов через биол. мембраны, изменяя физиол. состояние клеток.

Полный хим. синтез П. основан на стереоспецифич. конденсации промежут. продуктов, содержащих фрагменты молекулы П. Так, PGE₂ с выходом 78% можно синтезировать по схеме:

Последняя стадия в получении PGE₂-снятие защитных групп. Комбинируя промежут. продукты, получают разнообразные аналоги П., обладающие большей стабильностью, эффективностью и селективностью действия, чем природные.

Для количеств. определения П., тромбоксанов и их метаболитов в биол. образцах обычно используют хроматографию (тонкослойную, газо-жидкостную и высокоэффективную жидкостную) и масс-спектрометрию. Наиб. точность определения достигается сочетанием методов газо-жидкост-ной или высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией.

Препараты П. и их производных используют в эксперим. и клинич. медицине для прерывания беременности и для родовспоможения, терапии язвы желудка, бронхиальной астмы и некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, коррекции гемостаза, как антикоагулянты при операциях с искусств. кровообращением и при гемодиализе. Некоторые производные П. используют для синхронизации полового цикла при искусств. осеменении в ветеринарии.

^{Лит.: Варфоломеев С. Д., Мевх А. Т., Простагландины молекулярные биорегуляторы, М., 1985; Домбровский В. В., Грачева Е. В., Ко-чергин П. М., "Успехи химии", 1986, в. 10, с. 1720–56; Prostaglandins. Biology and chemistry of prostaglandins and related eicosanoids, ed. P. B. Curtis-Prior, N.Y. [a.o.], 1988.}

_{В. В. Безуглов}